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吡弗咯菌素

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降低低氧诱导因子1α的表达水平

  辛伐他汀作为天然羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂化合物,已经成为治疗脂代谢失调的一线用药,近年来相关研究表明辛伐他汀通过增加血管保护性转录因子KLF2表达,增强eNOS的表达水平和提高其活性来促进肝脏血管系统释放NO等机制,降低肝硬化门静脉压力,增加肝脏灌注,改善肝功能、肝纤维化。该类药物有可能成为降低门静脉压力的新型药物,期待更多大样本临床研究进一步证实。

  国内最新指南推荐NSBB用于PHT所致食管胃底静脉曲张一级预防、二级预防,主要通过减少心输出量及内脏血流发挥降低门静脉压力作用,但在使用NSBB的患者中,仅有30%~40%的患者可达到治疗应答标准,部分患者可能有使用NSBB的禁忌证,其副作用、不良反应也较多,如血压下降、气管痉挛、心动过缓等,加之应用NSBB后,心输出量降低,肝脏血液灌注减少,可能使肝损伤加重,故其临床应用受到一定限制。

  郑盛等研究表明辛伐他汀可以通过增加NO的水平降低门静脉回流阻力,还能通过降低透明质酸酶和血清Ⅲ型前胶原的水平起到抗肝纤维化的作用。Meta分析提示他汀类药物可以有效降低肝硬化PHT患者或PHT大鼠模型的门静脉压力,对失代偿期肝硬化患者疗效更为显著,不良反应较少。同时,在动物模型和临床试验上辛伐他汀已被证实有抗肝纤维化效果,但对肝纤维化4期则难以产生疗效,原因可能是抗肝纤维化药物对老化的胶原纤维无作用。

  门静脉高压症(PHT)是指由各种原因导致的门静脉系统压力升高所引起的一组临床综合征,其病因主要有各种原因所致肝硬化、肿瘤、布加综合征、血栓等,其中以肝硬化最常见。PHT可引起侧支循环开放、食管胃底静脉曲张、脾功能亢进、腹水、肝性脑病等临床表现,其中食管胃底静脉曲张破裂出血病情凶险,病死率高达50%,降低门静脉压力可有效预防、治疗肝硬化PHT相关并发症。近年来,由于内皮功能障碍和血管收缩激活通路在慢性肝病发病机制中发挥重要作用,Kruppel样因子(KLF)2、一氧化氮(NO)对于肝硬化门静脉血流动力学的影响成为研究热点,可能成为新的药物治疗靶点, 国内外学者发现辛伐他汀在改善肝功能和降低门静脉压力方面有重要价值。

  国内外学者发现新生血管的形成在PHT进展中具有重要作用。新生血管的形成包括肝内血管形成和门体旁路血管形成,PHT病理性血管生成的机制包括缺氧及炎症反应、细胞间的信号传导及相互作用、血管内皮基因表型改变等。2002年Dekker等首次发现在生理性血流刺激下,KLF2特异性表达于血管内皮细胞,可调控多种血管保护基因,是维持血管内皮稳态的基础性调节物质,对内皮的保护作用主要是通过负性调节炎症反应及血管生成实现,但在肝硬化PHT中的表达情况和作用机制仍不明确。

  通常情况下,生长抑素、血管加压素及其类似物作为急性食管胃底静脉曲张破裂出血的首选药物,不能用于预防PHT所致的上消化道出血。因此寻找有效降低IHVR、减少内脏高动力循环的药物是治疗PHT的当务之急。理想的药物至少应具备:选择性作用内脏血管床,降低门静脉压;能维持肝脏有效血液灌注及改善肝功能;长期用药方便,依从性好。

  1985年Benoit等采用动物模型探讨PHT发生机制,提出了“前后向血流学说”。正常肝脏顺应性强,肝内血管阻力低,肝硬化时由于肝组织结构扭曲和血管收缩舒张失衡,正常的调节机制受损,引起肝内血管阻力(IHVR)增加。肝组织结构扭曲,包括肝组织纤维化、结节再生、肝小叶形成,对IHVR增加的贡献作用占2/3,不易纠正;血管收缩舒张失衡主要归因于收缩血管因子(如内皮素、血栓素A2、血管紧张素Ⅱ等)和舒张血管因子(如一氧化碳、前列环素等)失调,可导致肝窦内皮功能障碍、肝窦再塑及血管生成,对IHVR增加的贡献作用占1/3,此过程是可逆的,也是目前PHT治疗的重要靶点。

  张素云等进行的临床试验将32例肝硬

点击次数:  更新时间:2019-08-13 16:32   【打印此页】  【关闭
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